Study on pathogenesis of premenstrual syndrome in traditional Chinese and westerntUT知覽論文網
medicinetUT知覽論文網
Zhu Bowen Gao DongmeitUT知覽論文網
Shandong University of Traditional Chinese Medicine
tUT知覽論文網 Abstract：Menstruation follows women for half of their lives. However, most women will have some physical and psychological symptoms before menstruation, such as large emotional fluctuations, physical discomfort, etc., which seriously affects the physical and mental health of such groups, leading to a decline in their quality of life, work efficiency, and even suicide. Therefore, disease prevention and treatment is urgent. This review explores the pathogenesis of premenstrual syndrome from the perspective of traditional Chinese medicine and western medicine. It is found that the key pathogenesis of premenstrual syndrome in traditional Chinese medicine lies in the loss of liver drainage, involving the imbalance of qi and blood in other organs; Modern medicine believes that it is related to ovarian steroids, neurotransmitters, genetics, personal psychology and social environmental factors. Systematically analyze the relevant research progress at home and abroad and deeply explore the pathogenesis of premenstrual syndrome, so as to reveal its internal mechanism and provide new ideas and effective clues for the follow-up in-depth research and development of new drugs.tUT知覽論文網 tUT知覽論文網 Keyword：premenstrual syndrome; Traditional Chinese Medicine; Western medicine; Pathogenesis;tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
經前期綜合征[1]（Premenstrual Syndrome，PMS）是指育齡期女性在經前出現規律性軀體和心理癥狀，并于經后減輕或消失的證候，其臨床表現從高到低依次為易激惹、抑郁、焦慮、腹脹腹瀉、注意力不集中、嗜睡等，對此類群體日常學習、工作和生活造成嚴重的影響，具有更嚴重癥狀的被稱為經前煩躁癥[2]（Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD），這兩種證候均為臨床婦科發病率較高的身心疾病。據估計，約50%-80%的女性會經歷一些從輕微到嚴重不等的經前癥狀。此外，在育齡期女性中，終生患病率約為13-18%[3]。隨著其對女性的負面影響加重，愈來愈受到研究人員重視。由此得知，現在及未來會有更多女性長期飽受PMS所帶來的軀體和心理困擾。近年來，中西醫對PMS的研究均有深入，本文通過檢索國內外相關文獻，發現對其發病機制研究還尚少。因此，就目前已知的PMS發病機制中西醫研究概況綜述如下。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
1.中醫學對PMS的認識tUT知覽論文網
中醫學對PMS的認識是從經期出現的一病一癥著手，古代醫書中并無單獨記載?！吨嗅t婦科學》第四版教材依據經行頭痛、身痛、乳房脹痛、浮腫、情志異常等病證將其統稱為“月經前后諸證”[4]；在清代《葉天士女科醫案》中，記錄經行諸證多達20余種[5]?！杜R證指南醫案》云：“女子以肝為先天”。肝藏血，主疏泄。肝藏血充足，則可旺于沖任且經行正常。目前大多數醫家對于該病的認識主要為臟腑功能失常及氣血失和所致。臟腑功能失常主要與肝失疏泄有關，久之則會累及脾腎心等致臟腑失和，氣血平衡失調亦對其有影響。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
1.1臟腑功能失常tUT知覽論文網
1.1.1肝疏泄失常為關鍵發病機制tUT知覽論文網
PMS病因病機復雜，中醫各家眾說紛紜，但現已認可其發病機制主要與肝失疏泄有關，即疏泄太過，肝氣亢逆而上；疏泄不及，肝氣郁結胸中。正如醫家秦伯未在《謙齋醫學講稿》中所說“肝氣郁結與一般肝氣證恰恰相反，肝氣證是作用太強，疏泄太過，故其性橫逆；肝氣郁結是作用不及，疏泄無能，故其性消沉”[6]。肝疏泄失常，氣機不暢，影響其他臟腑功能正常發揮及沖任、氣血、陰陽平衡失調[4]。早期對山東地區的PMS臨床表現的流調結果顯示，PMS肝氣逆證患病率為58.9%，PMS肝氣郁證患病率為27.5%，這揭示了PMS發病與肝關系最為密切[7]。梁香云[8]通過對60例PMS患者的治療發現本病發生多與氣血失調有關，肝功能失調是造成本病發生的主要原因。蔡慧筠[9]認為肝氣郁結是導致出現PMS的初始癥狀及主要病機的原因。張麗美[10]認為PMS的軀體癥狀及情志改變歸屬于肝氣逆、郁兩證范疇，肝失疏泄為其主要病機，因而從肝論治是主要治療方法。張艷輝等[11]認為本病發生是肝脾腎三臟功能失調共同作用的結果，且以肝功能失調為主。女子以肝為先天，以血為本，肝失疏泄，影響臟腑氣機，導致PMS發生[12]。周潔等[13]認為經前期綜合征與“月經前后諸證”相對應，其主要病機為肝失疏泄，此外還與臟腑、氣血失調、婦女特殊體質等關系密切。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
1.1.2脾腎心臟腑失和為重要發病機制tUT知覽論文網
經血之生成輸布施泄離不開五臟功能正常發揮?！毒霸廊珪?middot;婦人規》云：“經血為水谷之精氣……生化于脾，總統于心，藏受于肝，宣布于肺，施泄于腎。”人體是一個有機的整體，而五臟在生理功能上相互協調配合，病理上必然相互影響，一臟功能失常，定會損及其他臟腑。張汛等[14]認為經血之生化源于脾，統攝源于心，由肝貯藏，由腎施泄，PMS病機主要與肝失疏泄有關，涉及脾心腎沖任等失調。劉建等[4]通過文獻研究認為PMS病因病機復雜，主要病機為肝郁，累及心肝脾等多臟腑。宗惠等[15]認為該病多與肝腎關系密切，肝腎陰虛、陰虛火旺、肝郁腎虛等是臨床常見證型，故治療應以調補肝腎為主?？芙B杰[16]在對PMS患者診治中總結認為本病起源于腎，發病于肝，累及心脾。韓氏[17]認為PMS病機以肝失疏泄為主，同時病久傳變，由肝血不足之子病及母傷及腎；肝疏泄失常，郁滯日久克及脾土而累及脾。朱梅等[18]認為PMS發生與心、肝關系密切。由于體質等因素影響，女性易受情志因素影響。肝氣郁結，肝陰不足，心神失養，進而虛火內擾引起一系列癥狀發生。杜彩鳳等[19]在調查PMS常見證素與癥狀相關性的分析中發現其病位類證素的頻次分布情況從高到低依次是肝、腎、脾、心等臟腑，頻次越高提示其與癥狀相關性越強烈。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
1.2氣血失調是重要影響因素tUT知覽論文網
中醫認為月經產生的條件不僅有賴于臟腑功能正常，氣血運行調暢也是一個重要條件。因此不能單以臟腑分析，還需結合精氣血津液綜合看待?！端貑?調經論》：“血氣不和，百病乃變化而生”。女性體質特殊，一生要經歷經、孕、產、乳生理變化，均以血為基礎且耗血，因而機體常處于虧虛或氣偏盛狀態?！秼D人大全良方》曰：“婦人以血為用，惟氣順則血和。”氣為血之帥，血為氣之母，血液的正常運行需要氣的推動，氣血和調，由此可“月事以時下”[14]?！端貑?middot;舉痛論》言:“百病生于氣也”。王新梅[20]在治療中發現腎虛肝郁為病之本，氣滯血瘀互結與胞絡為病之標。腎主司調節一身水液代謝，腎虛可致經前水腫；腎氣虛弱，推動無力致瘀。肝氣瘀滯不暢，氣滯則血行瘀滯，終致疾病發生?！鹅`樞?平人絕谷》中提及：“血脈和利，精神乃居”，說明人體精神活動以血脈通利為前提。耿鳳燕等[21]結合臟腑關系及精氣血津液綜合分析認為病機主要為肝失疏泄，涉及脾失健運，腎失封藏，氣血失調多種因素影響。韓冰[22]認為經行前后陽常有余，陰常不足的氣血盈虧變化是女性基本生理現象，陰陽調和、沖任氣血通盛方可使臟腑功能正常發揮，反之則使其發病。因此，氣血失調是PMS發病的重要影響因素。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.西醫學對PMS的研究tUT知覽論文網
現代醫學對PMS的研究始于1931年Frank發表的一篇有關經前心境惡劣障礙的論文。后期相關發病機制的研究主要集中于卵巢類固醇激素（雌激素、孕酮及其代謝產物）、神經遞質系統、遺傳和個體心理敏感及社會生活環境變化。這些研究給我們今后探索PMS深層發病機制提供了有效線索和依據。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.1卵巢類固醇激素tUT知覽論文網
正常情況下，由卵巢分泌的雌、孕激素對女性月經周期有調理作用。目前相關研究認為PMS和PMDD的癥狀出現與卵巢激素有關。Bäckström等[23]認為孕激素、黃體酮與雌激素異常均能誘發PMS癥狀，經前癥狀嚴重與否源于個體對雌激素的劑量敏感度。Jarvis認為[24]雌激素和孕酮分泌的周期性會引發經前癥狀。當五羥色胺再攝取抑制劑或二線精神藥物無效時，使用激素療法抑制排卵是治療PMDD的替代方法。Schmidt等[25]研究表明，與對照者相比，患有PMDD的女性對雌二醇和孕酮更敏感，這提示卵巢激素可能為PMDD的發病機制。經前煩躁狀態與月經周期中性腺激素分泌的周期性變化有關，Lovick[26]的研究中發現經前癥狀參與者在黃體中晚期孕酮濃度保持穩定，但在月經開始前三天急劇下降，他們認為孕酮分泌的個體差異可能會對經前期綜合征的發展有不同易感性。此外，許多研究發現孕酮的代謝產物四氫孕酮，可以介導中樞γ-氨基丁酸受體GABAAR功能改變從而出現負性情緒，從而可認為是PMDD肝氣逆證的一個發病機制[27,28]。通過以上研究可以得知，雌激素及其受體和孕酮及其代謝產物分泌異常與PMS/PMDD發病機制密切相關。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.2神經遞質tUT知覽論文網
2.2.1單胺類神經遞質tUT知覽論文網
已有研究表明PMS發病可能與單胺類神經遞質（以5-HT為主）、氨基酸類（以γ-GABA為主）神經遞質含量異常改變及調節紊亂有關[29]。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
5-HT可作為PMS的臨床診斷及判斷嚴重程度的一個客觀指標，是PMS特異性指標之一。李素敏等[30]在探查PMS肝氣郁證與單胺類神經遞質的相關性時認為PMS發病機制可能與血清5-HT含量下降有關，Rapkin等[31]的研究也認同這一觀點。Bethea[32]研究發現5-HT及其受體濃度在靈長類動物月經周期中發生變化，并受雌激素和孕酮影響，這提示動物月經周期變化是5-HT及其受體濃度、雌激素和孕酮共同作用的結果。Gonda等[33]對PMS患者研究發現，當雌激素濃度升高后，負面情緒、認知和神經內分泌調節的大腦區域中5-HT2A受體表達增加，該研究證明5-HT系統功能與PMS患者心理和生理變化相關。于艷紅等[34]在對獼猴邊緣系統的研究中發現中樞單胺類神經遞質受體5-HT1A受體、5-HT2A受體mRNA表達均升高與PMS肝氣逆證中樞發病機制關系密切。蘇云祥等[35]認為通過經前舒顆粒上調海馬和下丘腦中5-HT1A受體的表達, 可能是治療PMS肝氣郁證的作用機制之一。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
在Halbreich的研究中指出多巴胺受體激動劑，特別是溴隱停，對PMS患者導致的乳腺痛可能有效[36]。徐凱勇等[37]在大鼠實驗研究中發現PMS肝氣逆證模型大鼠下丘腦、腎上腺中DA含量與正常組相比顯著升高，這提示下丘腦、腎上腺中DA含量變化與PMS肝氣逆證發病有關。梁潔莎[38]在探討從肝論治PMS的研究中發現中、西藥組不僅減輕患者臨床癥狀，還可降低患者排卵期的單胺氧化酶（MAO），降低月經期的DA和升高排卵期的腦源性神經營養因子（BDNF）。這揭示了MAO、DA、BDNF在PMS患者不同月經周期的差異可能是其發病的物質基礎。Martignoni等[39]認為痛經、PMS發生均與中樞內DA系統密切相關。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
喬明琦等[40]選取200例PMS肝氣逆證患者，使用經前平顆粒后在尿檢中發現該證患者Ad、NE均得到顯著改善，這提示PMS肝氣逆證與Ad、NE含量變化有關。孫敬昌等[41]在PMS肝氣逆證獼猴模型血清及尿檢中，發現造模前后NE含量有顯著性差異，PMS肝氣逆證宏觀表現（如獼猴活動量較之前明顯減少、攻擊性下降、叫聲減少等）與NE的含量升高有關，這提示NE含量升高可以緩解PMS部分癥狀。Wei等[42]研究發現經前抑郁大鼠模型大鼠血清雌激素和黃體酮水平、海馬異孕酮、5-HT、NE和GABA水平及表達均有顯著變化。綜上所述，單胺類神經遞質5-HT、DA、NE水平變化均參與PMS的發病機制，這提示我們調節單胺類神經遞質可以減輕患者經前癥狀。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.2.2氨基酸類神經遞質tUT知覽論文網
Rapkin等[31]認為GABA是緊張、焦慮、警惕性高及癲癇發作的重要調節器。5-HT與GABA等在PMS的生理病理學基礎上發揮重要作用。馮玉等[43,44]研究表明PMS肝氣逆證大鼠血清、大腦皮層及下丘腦中GABA、Glu含量變化與PMS肝氣逆證關系密切，白香丹膠囊通過調節血清及大腦皮層中GABA、Glu表達發揮療效。王杰瓊[45]研究發現PMS肝氣逆證的發病機制與中樞不同腦區GABAA受體β2亞基mRNA表達量升高有關。譚倩等[46]研究證實PMS肝氣逆證的發生可能與GABABR亞基表達的下調密切相關。Iba等[47]使用一種草藥（IHW），通過增加杏仁核中β2亞基和BDNF來增加GABAA受體介導的信號傳導，用以治療與PMS相關的焦慮女性，這說明了GABAA受體增加可以減弱PMS患者的焦慮樣行為，GABAA受體的上調與PMS癥狀關系密切。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
孫鵬等[48]發現舒郁膠囊可能通過抑制中樞神經系統海馬中Glu與GABA比值下降治療PMS肝氣郁證。也有研究人員認為女性月經周期谷氨酸呈周期性變化，PMS患者對這類變化格外敏感[49]。谷氨酸與GABA共同維持神經功能正常運轉，若Glu與GABA的穩態平衡被打破，很可能出現焦慮、抑郁、狂躁等情志病，因此可認為Glu、GABA平衡失調是導致PMS產生的原因之一。綜上，GABA受體逐漸稱為研究的焦點，另外，四氫孕酮與GABA及其受體之間具體作用機制對情感障礙疾病的調節日益受到廣泛關注。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.2.3肽類神經遞質tUT知覽論文網
Giannini等[50]在月經周期測量β-內啡肽、促腎上腺皮質激素（ACTH）、促卵泡激素、皮質醇等水平變化，發現β-內啡肽下降幅度明顯更大，推測PMS 的癥狀可能與β-內啡肽有關。Watson等[51]同時觀察PMS患者和正常受試者黃體期、卵巢期發現PMS患者皮質醇、β-內啡肽含量、痛閾值等低于正常受試者，這提示皮質醇、β-內啡肽含量低有可能引起PMS。Straneva等[52]在研究女性月經卵泡期和黃體期疼痛敏感性和疼痛模塊機制（如β-內啡肽水平），發現PMDD患者疼痛時間更短、強度更大且在黃體期β-內啡肽水平較低，這提示內源性阿片肽類藥物可能在病理生理學上與PMDD相關。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
與應激關系密切的NPY無論在外周還是在中樞都起著重要的調節作用，Ishida等[53]通過動物實驗結果表明NPY輸注到大鼠海馬CA3區會通過Y1受體產生抗抑郁樣活性，并通過Y2受體產生減弱作用。有研究表明在慢性應激壓力源下大鼠展示出抑郁樣行為，血漿、海馬NPY含量明顯下降，且在海馬內注射5-HT或神經肽可抑制或阻止慢性應激刺激產生的各種行為變化[54]。前額葉皮層與情緒相關，功能性磁共振成像結果顯示，神經肽Y水平低的實驗對象看到負面詞匯時前額葉皮層反應強烈，而神經肽Y水平高者反應較弱，這提示神經肽水平變化與負性情緒程度相關。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
調節CRH的興奮性遞質主要有乙酰膽堿和5-HT，抑制性遞質為兒茶酚胺和GABA。戴若以等[55]實驗證明慢性束縛應激可致大鼠下丘腦BDNF、GAP-43蛋白表達上調，CRH1R阻斷劑可逆轉下丘腦BDNF和GAP-43蛋白的表達，改善類抑郁癥狀。張春虎等[56]研究發現柴胡疏肝散可改善小鼠抑郁行為，降低血漿皮質醇含量及額葉皮質、下丘腦CRH mRNA的表達。肽類神經遞質對情緒也有重要的調節作用，焦慮、抑郁、疼痛等負性情緒可能通過調節肽類神經遞質得到緩解。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.3遺傳tUT知覽論文網
國內外對遺傳的研究為PMS發病機制提供了新的探索思路。Kendleret等[57]觀察到經前期綜合征和神經癥癥狀具有不同的遺傳和環境決定因素。雙胞胎研究也發現與遺傳相關，Jahanfar等[58]通過研究發現經前綜合征單卵雙胞胎和雙卵雙胞胎患病率為43.0%和46.8%。Kendler對同一樣本進行經前癥狀回顧及不同影響因素分析，發現經前癥狀隨時間推移是穩定的，遺傳率估計約為56%[59]。以上研究表明PMS發生存在強烈的遺傳因素。此外，有研究人員發現基因與PMS發病相關，Sharma[60]認為苦味受體基因TAS2R38與PMS易感性和嚴重程度顯著相關。Yen等[61]跟蹤59名PMDD患者和74名志愿者兩個月經周期，發現HTR1A (rs6295)的G/G基因型與經前期工作記憶受損和經前期認知功能下降有關。Huo等[62]發現ESR1內含子4中的四種不同單核苷酸多態性（SNPs）在PMDD患者中發生的可能性高于健康對照組，此外發現了PMDD女性的某些心理特征與ESR1中的SNPs之間的關聯，2017年的綜述研究與此一致[63]。這提示ESR1可能與PMDD的發生有關。由此可見，親代遺傳、TAS2R38及HTR1A (rs6295) 的 G/G 基因型、ESR1是可能是PMS發病機制的一個影響因素。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
2.4個性心理特征和社會環境變化tUT知覽論文網
張德利等[64]對青春期女生的問卷調查顯示PMS發生率高且癥狀輕，具有一定個性的特征基礎，說明PMS發生與個性心理特征有關。安曉妤等[65]對醫學?？婆膯柧碚{查發現，PMS發生率為49.2%，焦慮、抑郁、憤怒、憤怒內向因子得分陽性高于陰性，樂觀、社會支持、憤怒外向因子得分低于陰性，這提示PMS與C型人格存在相關性。張永愛等[66]對不同地區12所大學女生調查，發現不同個性女生的PMS癥狀存在差異，情緒不穩定型高于情緒穩定型，這提示個性特征差異影響PMS癥狀及嚴重程度。付磊強[67]通過長達兩年對108例PMS患者的觀察，發現心理異常狀態、社會生活不良刺激、個性特征等因素與PMS肝郁型患者有內在聯系。李改娟[68]對1004名在校女生調查顯示，飲食習慣、睡眠時間、體育鍛煉等因素對PMS的發生有影響，這告訴我們生活習慣與PMS密切相關。一項研究表明從月經周期的卵泡晚期到黃體晚期，癥狀明顯增加的女性更有可能注意到消極的生活事件從而加重經前癥狀，這提示生活因素是其發病的一個影響因素[69]。有研究發現吸煙尤其是在青春期和青年期，可能會增加中度至重度 PMS 的風險[70]。Patricia等[71]認為鐵、鉀、鋅等礦物質影響PMS的發展，攝入大量鐵、鋅可減少患PMS風險, 攝入大量鉀會增加PMS風險。這提示對PMS患者進行適當的心理治療及調節生活狀態可能是減輕其癥狀加重的有效方法。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
3.問題與展望tUT知覽論文網
中醫學認為本病發生關鍵機制以肝為主，與脾腎心密切相關，涉及沖任及氣血影響。綜合以上研究結果分析PMS的關鍵發病機制為肝失疏泄；肝之氣血不足，致心神失養；肝腎同源，肝陰肝血虧虛易致腎陰、腎精不足；肝氣橫逆犯脾，致脾之化生氣血不足；肝功能失常影響沖任、氣血失和共同導致疾病的發生。隨著現代醫學研究不斷深入，卵巢類固醇激素、中樞神經遞質（5-HT、DA、NE）、親代遺傳、個性心理差異及社會環境復雜多變等均對PMS有重要影響。在臨床治療方面，首先從日常生活入手，調節生活方式，注意保持心情舒暢；早期診治，以肝為主，防止疾病遷延惡化，依據其臨床表現兼顧他臟，另外還需注意養護氣血。此外，聯合治療、正念干預及補充替代療法（如香薰療法）等依據患者自身情況選擇適當的干預方法以達到最佳效果。本文從中西醫兩個方面分類規整發病機制，以期為藥物的創新研發提供理論支持及研究方向。雖中西醫關于PMS發病機制的研究已有很大進步，仍難從內在及更深的層次揭示其內在機理變化，對于患者個體的研究仍停留在宏觀層面，缺少對深層機制的報道，這也是急需解決的問題。只有揭示其詳細的發病機制，臨床治療才能有針對性的進行，從而才能提供更恰當的治療方式，提高PMS患者的身心生活質量。因此，未來需要進行更深入的科學研究。tUT知覽論文網 tUT知覽論文網
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