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基于燕趙醫學“溫補脾腎”理論探討阿爾茨海默病病因病機

發布時間：2023年04月23號，星期日快速評論

　　摘要：阿爾茨海默病(AD)是老年人的常見病和多發病之一，其病因和發病機理尚未明確。中醫中藥防治AD具有其獨特優勢。AD病位在腦，病性為本虛標實。依據燕趙醫學體系中易水學派“溫補脾腎”理論分析，認為“脾腎兩虛，腦髓失養，痰瘀互結，痹阻腦絡”為AD的基本病機。早期干預是延緩AD進展的重要方法，故著眼發病之本“脾腎兩虛”論治是一可行的治療思路。
　　
　　關鍵詞:阿爾茨海默病; 癡呆;呆證;溫補脾腎;脾腎兩虛;痰瘀阻絡;燕趙醫學;易水學派;
　　

　　Etiology and Pathogenesis of Alzheimer's Disease Based on Theory of " Warming and Tonifying
　　
　　Spleen and Kidney" in Yanzhao Medicine
　　
　　LI Jia-ming MA Yu-ying ZHANG Bo

　　
　　阿爾茨海默病(AD)是以失認、記憶功能障礙，執行能力障礙等為主要臨床表現的神經系統退行性疾病，多發于65歲及以上老年人群。隨著世界人口老齡化程度加深，據國際AD協會報道，預計2050年全球AD患者將超過1.15億[1]。我國AD患者已達到600多萬，預計2050年我國AD的直接經濟負擔將達7453.21億元/年[2]。干預AD已刻不容緩。
　　
　　中醫中藥防治AD具有多靶點、多途徑、安全性高等獨特優勢，是富有潛力的AD治療策略，但能否準確辨證將直接影響最終治療效果。當前多數觀點認為，AD與中醫學“癡呆”“呆證”等疾病臨床表現相似，其病位在腦，病機以臟腑虛損為本，痰濁、瘀血阻滯為標，證屬本虛標實[3]。在涉及AD病變的臟腑中，脾腎虛損與人體衰老過程存在聯系，且此二臟參與充養腦髓、調節津液代謝等涉及AD疾病的生理過程。燕趙醫學體系中的易水學派以臟腑虛損理論為核心，圍繞脾腎二臟及其聯系誕生了大量學術觀點，逐漸形成了臨證時注重脾腎，以溫補為基本治則的“溫補脾腎”辨治體系。故依托燕趙易水“溫補脾腎”理論，對AD以脾腎兩虛為本，痰瘀阻絡為標的病因病機進行討論，以期為AD論治提供視角與思路。
　　
　　1 “溫補脾腎”理論源流及內涵
　　
　　燕趙大地擁有濃厚的醫學文化底蘊，眾多學術流派由此發源。其中金代易水(今河北易縣)醫家張元素所創易水學派在中醫學眾多學派中占據重要地位。易水學派跨越金元明清，以臟腑病機為學術思想核心，重視對脾胃、腎命相關病機的探討，“溫補脾腎”理論即由該學派傳承弘揚而名貫古今[4]。此理論的形成，既擴充了易水學派臟腑辨證學術思想的內涵，又豐富了燕趙醫學理論體系。
　　
　　1.1 “溫補脾腎”理論源流
　　
　　先秦兩漢時期，“溫補脾腎”理論萌芽初現?！饵S帝內經·素問》曰：“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也。”[5]初步提及脾腎生理功能存在聯系，并結合五行理論，闡發了脾腎生理上相互依存、病理上相互影響的特點，使“脾腎相關”觀點初具雛形。此后，張仲景在《傷寒雜病論》關于少陰、太陰等病的論述中，由脾腎失調立論，提出相關治法及方藥，開創了“脾腎同治”的先河[6]。
　　
　　宋金元時期，“溫補脾腎”理論進一步發展。以易水學派為代表的多個醫學流派形成爭鳴之勢，從不同角度深入論述了脾腎在肌體中的關鍵地位。燕趙醫家李東垣提出“內傷脾胃，百病由生”,建立了以脾胃為中心的學術體系，并提出“甘溫除熱法”,創制了補中益氣湯等經典方劑，為提倡溫補治則的后世醫家提供了遣方用藥一大思路[7]。其弟子王好古在繼承其學術思想基礎上，建立陰證學說，主張脾腎并重[8],為易水學派后世醫家精研腎命理論、視脾與腎為一身之本、確立“溫補脾腎”治則并建立“溫補學派”提供了啟發。
　　
　　明清時期，“溫補脾腎”理論日趨成熟。以薛己、趙獻可、張介賓、李中梓等為代表的易水學派醫家遙承金元醫家思想基礎，強調脾與腎“一身之本”的作用，系統建立了“溫補脾腎”學說。李中梓結合薛己學術思想，在《醫宗必讀》中提出“先天之本在于腎，腎應北方水，水為天一之源；后天之本在于脾，脾為本宮之土，土為萬物之母”的觀點，并認為“腎安則脾愈安，脾安則腎愈安”[9],主張脾與腎分別為后天、先天之本，二者存在“相贊”功能，系統整合了脾腎功能的聯系；在治療方面重視補氣升陽，多使用溫熱藥物補虛：“氣血俱要，而補氣在補血之先；陰陽并需，而養陽在滋陰之上”,與張介賓主張“陽非有余，真陰不足”的觀點存在部分共性，側面體現了其提倡“溫補”治則的原因[10]。左歸丸、右歸丸等特色方劑的創制，提升了該理論的臨床實用性。此后，“溫補脾腎”理論在實踐過程中不斷完善發展，逐步成為理法方藥完備的學術體系。
　　
　　1.2 “溫補脾腎”理論內涵
　　
　　“溫補脾腎”理論認為，脾腎聯系密切，為一身之本。脾主四肢肌肉，主運化、升清、統血，為后天之本?！端貑?middot;太陰陽明論》曰：“脾者土也，治中央，常以四時長四臟，各十八日寄治，不得獨主于時也。”指出脾在五臟中具有“居中央，以溉四旁”的重要生理地位，五臟六腑均依賴脾土所養。腎主藏精、生殖，主骨生髓，為先天之本?！鹅`樞·經脈》云：“人始生，先成精。”《素問·金匱真言論》曰：“夫精者，身之本也。”可知腎主宰先天，氣、血等維持生命的重要物質均依賴腎精生成。先后天之本相互資生，相輔相成。腎精具備脾土運化之水谷精微的充養，方能生生不息；脾土依賴腎陽溫煦推動，才可化生氣血。脾腎為病常相互傳變，共同致病?！镀⑽刚?middot;脾胃盛衰論》曰：“脾胃虛弱，陽氣不能生長，是春夏之令不行，五臟之氣不生。脾病則下流乘腎。”《普濟本事方·二神丸條》曰：“腎氣怯弱，真元衰劣，自是不能消化飲食。譬如鼎釜之中，置諸米谷，下無火力，維終日米不熟，其何能化?”[11]可知脾腎二者其中一臟發病，勢必影響另一臟正常功能發揮。如脾虛則運化失司，無力化生精微以充腎，或水濕內停，影響腎陽蒸化水液的功能；若腎陽虛則脾失于溫煦，或腎不主水，水濕泛濫，損傷脾土，終致脾腎兩虛[12]。
　　
　　除二者相互影響外，基于脾腎特殊生理地位，其他臟腑患病日久，同樣易累及脾腎。“久病及腎”及“五臟中皆有脾氣”[13]的觀點，一定程度上可反映出久病臟腑精氣虧虛，累及藏精化氣之本臟，削弱人體調節能力，使疾病纏綿難愈的規律?？芍?ldquo;虛”作為脾腎病變的一大誘因，在多種慢性病中扮演重要角色。針對脾腎易生虛證的特點，薛己提出“培補脾腎，滋其化源”治則，一改當時醫家過用沉寒傷脾伐腎之時弊[14]。主張“溫補脾腎”理論的醫家臨證時注重顧護脾腎，組方慎用知母、黃柏等苦寒峻劑，注重運用熟地黃、黃芪、人參、當歸等溫補藥物。代表方劑補中益氣湯、枳術丸、六味丸、八味丸等均可加減運用于脾腎兩虛引起的諸多證候，至今仍對臨床具有指導意義[15]。
　　
　　2 脾腎兩虛為阿爾茨海默病發病之本
　　
　　目前多數觀點認為[16],AD可根據臨床特征大致劃分為3期：早期(初始期)常見脾腎兩虛，髓海漸空，氣血虧虛證；中期(發展期)多見痰濁蒙竅，瘀阻腦絡證；晚期(惡化期)多為臟腑虛極，毒邪熾盛證。綜合上述病程，可知AD作為本虛標實之證，“虛”為疾病產生的根源，其中尤以脾腎兩虛為病情進展的始動因素，可將其視為AD發病之本。
　　
　　2.1 脾腎功能與衰老進程聯系密切
　　
　　年齡增長是AD的重要危險因素之一。中醫學認為，人體衰老過程與脾腎虧虛存在關聯。脾腎兩虛可被視為多種衰老性病變的基本病理特征與發展趨勢[17]。
　　
　　腎為先天之本，其精氣盛衰貫穿人的生、長、壯、老、已全過程?！端貑?middot;上古天真論》曰：“五八腎氣衰，發墮齒槁……八八天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，則齒發去。”《靈樞·天年》曰：“九十歲，腎氣焦，四臟經脈空虛……形骸獨居而終矣。”[18]可知年老腎精耗竭，腎臟機能首先受損。虞摶《醫學正傳》云：“腎元盛則壽延，腎元衰則壽失。”《養老奉親書·戒忌保護第七》曰：“若天癸數窮，則精血耗竭，神氣浮弱，返同小兒，全假將護以助衰晚。”[19]均強調腎之虛損參與并直接影響衰老進程。脾為后天之本，其運化水谷、化生氣血的功能將隨年齡增加而減退，致使肌體逐步失卻精微濡養，身體各機能日漸衰弱?！端貑?middot;上古天真論》曰：“五七，陽明脈衰，面始焦，發始墮。”說明衰老引起的變化從“陽明脈衰”開始；清代醫家葉天士同樣指出：“高年陽明氣乏”[20]。易水學派李東垣指出：“脾胃既損，是真氣元氣敗壞，促人之壽。”[21]可見脾虛是影響氣血化生、加速人體衰老的關鍵原因[22]。
　　
　　基于脾腎二臟的生理聯系，可知當人體逐漸衰老時，先天之腎精日漸虧虛，腎氣無力推動脾運化水谷精微，使后天之氣血化生乏源，進一步導致腎精失于充養，形成惡性循環。最終導致衰老與脾腎兩虛并存的局面，為AD等老年多發疾病埋下了高危隱患。部分學者認為，脾腎虧虛能夠引發肌體過氧化產物增加，抗氧化酶活性下降等衰老肌體多發征象[23];現代醫學研究表明，AD發病機制同樣涉及上述氧化應激相關過程，側面印證脾腎兩虛能夠加速人體衰老，提升AD患病風險。
　　
　　2.2 脾腎兩虛導致腦髓失養
　　
　　腦髓位于顱腔之中，是靈機記性產生的生理基礎。腦髓得精微物質滋養、不為濁邪所侵是認知功能正常的保證。腦髓失養是“癡呆”等與AD臨床表現相似的疾病的重要病機。王清任提出“年高無記憶者，腦髓漸空”;汪昂在《本草備要·辛夷》中同樣指出“人之記性，皆在腦中。小兒善忘者，腦未滿也；老人健忘者，腦漸空也”[24],認為人至老年記憶力下降是由腦髓失養所致。近期關于AD中醫證候分布規律的統計結果顯示，涉及“髓虧”病性因素的證型出現頻率高達12.54%[25],其對AD病變的參與程度可見一斑。
　　
　　脾腎兩虛是導致腦髓失養的關鍵因素。腎、脾兩臟分別從先后天兩方面參與腦髓充養過程。腎藏精，精生髓，腦為髓之海，元神之府也?！秲冉浘x》言：“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎精。益腎生精化為髓而藏之于腦中。”腎精虧虛直接影響腦髓充盛程度。腎精充足，則生髓有源，髓海得養，元神得藏[26]。脾藏營，營舍意。“血氣者，人之神”?？芍獨庋巧裰净顒拥闹饕镔|基礎，而氣血的生成與脾息息相關?！鹅`樞》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精。”可知脾將運化的水谷精微布散全身，化生氣血，上達于腦，滋養腦髓。故當脾腎兩虛時，先天之精無力充養腦髓，后天氣血化生不足，難以滋養腎精及腦髓，致使腦竅空虛，神機失用，發為癡呆。
　　
　　3 痰瘀阻絡為阿爾茨海默病病程進展之標
　　
　　痰濁與瘀血作為AD病理產物性病因，在中后期AD病程中扮演重要角色。老年人脾腎虧虛日久，氣血逐漸耗損。痰濁、瘀血在此環境中加速形成并相互搏結，構成AD虛實夾雜的病機特點。
　　
　　3.1 脾腎兩虛誘發痰濁與瘀血形成
　　
　　痰濁自古以來即被認為與癡呆聯系密切?！妒颐劁洝份d：“痰勢最盛，呆氣最深”“治呆無奇法，治痰即治呆”[27]。痰濁因體內水液代謝功能失常而形成，周流全身，黏重難除，停滯于腦即可阻滯腦竅，令癡呆日益加重。脾腎二臟參與調節水液代謝，其功能失常極易導致痰濁生成?！毒霸廊珪?middot;雜證謨》言：“五臟之病，雖俱能生痰，然無不由乎脾腎。蓋脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為痰。故痰之化無不在脾，而痰之本無不在腎。”[28]部分醫家將脾視為“生痰之源”,其衰弱時無力充分運化水谷，使氣血化生不足、水液運行失司，其中未被運化的水谷即留滯為痰；腎被視為“生痰之本”,其衰弱時既無力充分蒸騰氣化津液，又難以支持其他參與水液代謝的臟腑發揮功能。二者相互影響，使痰濁隨脾腎虛損日漸堆積。張介賓曾稱此類痰濁為“虛痰”:“強壯之人，任其多飲多食，則隨食隨化，未見其為痰也。”“虛痰反多甚，其來也漸，其去也遲，其病也難治。”[22]可見在老年人脾腎多虛的生理基礎上，日漸形成、成而難去的痰濁可被視為AD病情漸進性發展、遷延難愈的原因之一。
　　
　　血以水谷精微和腎精為基礎化生，是精神活動的主要物質基礎?！饵S帝內經·靈樞》曰：“血者，神氣也。”“血脈和利，精神乃居。”血行不暢，瘀血滯于腦絡，元神失養，漸致癡呆。脾腎二臟既參與血液形成，又參與維持其運行。老年人脾腎功能衰退，血液生成輸布能力減弱，易積結成瘀?！镀⑽刚?middot;脾胃盛衰論》有言：“夫脾胃不足，皆為血病。”脾胃虛弱，血液生成乏源，氣無力推動血運，致其滯塞脈中；脾不統血，致血液離經，積為瘀血?！稄埵厢t通·諸血門》曰：“腎藏精，精化血。”[29]腎精虧虛，精血同源，精虧則無以化血；腎陽不足，易生內寒，寒凝則血運不暢。脾腎兩虛，久而致瘀。清代醫家葉天士認為“久病必瘀”,血瘀是多種慢性病遷延不愈過程中出現頻率較高的病理現象[30]。AD作為多發于老年人的慢性退行性疾病，其高發人群先后天之本日漸虧虛，存在慢性基礎疾病的比例較高[31],更可能為瘀血產生和積累提供環境，側面提升其罹患AD的風險。
　　
　　3.2 痰濁與瘀血相互搏結痹阻腦絡
　　
　　痰濁是人體水液代謝異常的病理產物，瘀血是人體血液運行不暢的病理產物。兩者同出一源，均為人體津液運化失常的病理反映。其隨氣機升降行駐，若痹阻腦絡，則令腦竅瘀塞，靈機呆鈍?！鹅`樞·百病始生》曰：“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”二者在體內停滯日久，易相互作用，甚則搏結。朱丹溪言：“自氣成積，自積成痰，痰挾瘀血，遂成窠囊。”指出了由痰致瘀的過程；《諸病源候論》言：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也。”提示了因瘀致痰的原因[32];《醫宗金鑒》曰：“痰積流注于血、與血相搏。”提及了二者易于搏結的特性。在脾腎虧虛的背景下，肌體氣血失充，運化失常，升降失司，無法自行清除體內的痰濁與瘀血；加之腎精虧虛，腎陽不足，寒邪收引，令痰瘀二種陰邪相互搏結，相兼為病，較之單一病邪更為膠重頑固?，F代研究顯示，痰、瘀、虛為老年慢性疾病的常見病因，其中痰濁、瘀血特性與脂質過氧化產物、β淀粉樣蛋白及磷酸化tau蛋白等積聚于腦中的病理產物近似[33]。在AD病程中后期，患者實驗室檢查生物標記物指標升高，情緒、精神、行為障礙日趨顯著，與痰瘀實邪日益生成、膠結，痹阻腦絡不無關聯。
　　
　　綜上，可知脾腎兩虛為AD發病埋下隱患，為發病始動原因，常見于AD易感人群及AD早期患者；因脾腎兩虛而加劇的腦髓失養、痰瘀積聚為AD病情進展的推動因素，常見于AD早、中期患者；痰瘀互結、痹阻腦絡與脾腎兩虛相互作用，形成惡性循環，致腦絡不通、腦髓失養、神機失用為AD病情加重的主要征象，常見于AD晚期患者。隨著病情加深，病機日漸復雜，干預難度增加；而由于早期疾病表現易被忽略，其病情未得到及時干預，終致疾病纏綿難愈。
　　
　　4 基于“溫補脾腎”治則從根本論治AD的可行性
　　
　　AD作為一類慢性退行性疾病，宜早發現、早診斷、早治療，盡力延緩病情進展。由上述論述可知，脾腎兩虛為AD早期核心病機，基于“治病求本”及“既病防變”診療原則，在疾病早期積極應用“溫補脾腎”治則，對于控制AD發展尤為重要。已有部分治療方案取得了一定進展。中藥復方健脾益智化濁方由肉蓯蓉、益智仁、紅景天、遠志、黃連組成，功效健脾益腎、祛瘀化濁，在近期實驗中被證實可提高脾腎虧虛、痰瘀互阻型癡呆證型(輕中度)患者認知功能，且安全性較高[34]。中藥復方補腎健脾方，功效補腎健脾、益氣生精，其聯合鹽酸多奈哌齊用藥24周后患者的認知相關評分顯著提高，血清部分炎癥因子水平降低，表明補腎健脾方能顯著改善AD患者的認知功能和生活質量[35]?？芍?ldquo;溫補脾腎”理論為基礎，采用中藥或中西藥聯合治療，均可在一定程度上控制AD病情，減緩病程發展。以上成果表明，基于脾腎病機，運用“溫補脾腎”治則論治AD是具有研究價值和潛力的治療思路。
　　
　　5 小結
　　
　　綜上可知，伴隨衰老進程而不斷加重的脾腎兩虛、腦髓失養為AD發病之本，可將其視為AD早期主要病機；脾腎功能失常引發的痰瘀互結、痹阻腦絡為AD發病之標，可將此視為AD中晚期主要病機。臨床宜著眼脾腎，四診合參，系統評估病程，把握疾病不同階段的病機特點進行論治。
　　
　　近年來，多項AD治療藥物已投入臨床使用，但普遍價格較高，療效難以達到預期。中醫中藥在AD治療領域已取得一定進展。由于AD病因病機較為復雜，證型繁多，治療各有側重，故中醫論治AD仍有較大的嘗試和探索空間。燕趙醫學是中醫學術體系中的瑰寶，對其進行探究既有利于傳承精華、守正創新，又有利于為攻克AD類疑難雜癥尋求思路。早期干預是延緩AD進展的重要方法，故早期“脾腎兩虛”病機需得到重視[36]?；?ldquo;溫補脾腎”理論，針對AD“脾腎兩虛，腦髓失養，痰瘀互結，痹阻腦絡”病機，可在采用溫補脾腎、化痰祛瘀治則基礎上，積極探索內外治法相結合、中西藥物相結合等治療方案；注重通過調護脾腎，降低AD高發群體的患病可能，因人、因證制宜，持續發掘AD中醫治療新方案與新潛能。
　　
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